在近日發(fā)布的《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)惡性血液病診療指南2024》中，成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（R/R B-ALL）治療部分將嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法升級為I級推薦1。對此，醫(yī)脈通特邀哈爾濱血液病腫瘤研究所的馬軍教授，對《CSCO惡性血液病診療指南2024》CAR-T療法重點(diǎn)更新內(nèi)容進(jìn)行專業(yè)解讀和點(diǎn)評。
指南重磅更新：以CAR-T為中心的免疫治療新格局的開啟
急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是一種惡性血液系統(tǒng)腫瘤，其中B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）占成人ALL的75%[2]。成人B-ALL患者的復(fù)發(fā)率高，近60%患者經(jīng)誘導(dǎo)治療緩解后會在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，81%患者診斷后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[3]；且疾病預(yù)后差，中位總生存期（OS）僅2-6個月,5年OS率只有3%-10%[3]。中國R/R成人B-ALL存在巨大的未被滿足的治療需求，亟需有效的治療手段。
近年來，CAR-T療法為這一疾病領(lǐng)域提供了全新的治療選擇，并成為繼移植后，有可能讓患者獲得治愈的革命性治療選擇，在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出了顯著的療效及安全性。基于此，《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)惡性血液病診療指南2024》對R/R B-ALL的治療策略進(jìn)行了重要更新，具體如下1：
對于費(fèi)城染色體陽性（Ph+ ）的R/R B-ALL患者和費(fèi)城染色體陰性（Ph- ）的R/R B-ALL患者：新版CSCO指南將CAR-T療法均由II級推薦提升至I級推薦。
圖1 2024年 CSCO指南中CAR-T療法對于 R/R B-ALL的升級為I級推薦
I級推薦背后：卓越的臨床數(shù)據(jù)
2023年11月，我國首款針對白血病領(lǐng)域的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品——納基奧侖賽注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，用于成人R/R B-ALL的治療，其臨床研究數(shù)據(jù)支持了納基奧侖賽注射液在R/R B-ALL治療中的卓越療效，為指南的推薦提供了堅(jiān)實(shí)的循證基礎(chǔ)。
· 納基奧侖賽注射液臨床實(shí)現(xiàn)R/R B-ALL患者的高緩解和深度緩解：納基奧侖賽注射液關(guān)鍵性注冊臨床研究HY001201研究（NCT04684147）為一項(xiàng)在中國10家臨床中心開展的前瞻性、多中心、單臂Ⅱ期研究，截至2022年6月10日，共納入39例18～65歲的r/r B-ALL患者，研究結(jié)果顯示：3個月內(nèi)總體緩解率（ORR）達(dá)82.1%，微小殘留病（MRD）陰性率達(dá)100%[5]。
圖2 納基奧侖賽注射液治療R/R B-ALL患者3個月內(nèi)ORR和MRD狀態(tài)
圖3 納基奧侖賽注射液治療R/R B-ALL患者3個月時ORR和12個月DOR率
· 納基奧侖賽注射液臨床帶來R/R B-ALL患者的長期生存希望：研究結(jié)果顯示，納基奧侖賽注射液回輸后，患者1年OS率可達(dá)72.9%[6]。
圖4 納基奧侖賽注射液后術(shù)后的時間-總生存率
此外，CAR-T治療R/R B-ALL的Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了CAR-T療法的長期生存獲益。一項(xiàng)納入38篇研究，共1,908例R/R B-ALL患者接受CD19 CAR-T治療的Meta分析結(jié)果顯示，1年OS率可達(dá)70%，2年OS率可達(dá)56.5%， 5年OS率可達(dá)44.1%[7]。
并且對于接受CAR-T治療的患者，無論后續(xù)是否接受移植，OS均無顯著差異。在納基奧侖賽注射液已開展的注冊性IIT研究中，無論患者后續(xù)是否移植，均表現(xiàn)出長期生存，無移植患者最長生存已達(dá)5年。
圖5 接受納基奧侖賽注射液治療的移植和未移植組R/R B-ALL患者的OS-KM生存曲線
權(quán)威專家解析：馬軍教授的點(diǎn)評
近年來，盡管R/R B-ALL患者接受化療和靶向治療能夠取得高緩解率，但復(fù)發(fā)率仍然極高，五年生存率低于5%，整體治療效果并不理想。在這一背景下，中國原研CAR-T細(xì)胞療法——靶向CD19的納基奧侖賽為這類患者帶來了新的治療選擇。納基奧侖賽作為中國白血病領(lǐng)域首個且唯一獲批的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品，其在關(guān)鍵臨床研究中表現(xiàn)出良好療效和安全性，填補(bǔ)了國內(nèi)白血病領(lǐng)域CAR-T治療空白。
一項(xiàng)新發(fā)表的臨床研究也證實(shí)了CAR-T療法在R/R B-ALL患者中的優(yōu)勢，使用來自ZUMA-3以及從兩個隨機(jī)對照試驗(yàn)INO-VATE和TOWER的數(shù)據(jù)，采用匹配調(diào)整間接比較（MAIC）方法顯示，相比于雙特異性抗體（BiTE）和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），CAR-T細(xì)胞治療能顯著延長患者的總生存期（HR分別為0.46及0.45）[8]，另外一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與BiTE治療組相比，CAR-T治療組在CR率、髓外病變、1年OS率、2年OS率等多個臨床終點(diǎn)上均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢（P<0.0001）[9]。
這些CAR-T治療R/R B-ALL的臨床研究結(jié)果為CSCO指南的推薦更新提供了充分的循證證據(jù)。新版指南將R/R B-ALL患者的CAR-T療法由II級推薦提升至I級推薦，這一歷史性的提升開啟了R/R B-ALL以CAR-T為中心的免疫治療新格局，也為患者帶來了更加光明的治療前景，有望實(shí)現(xiàn)B-ALL從“可控制”走向“可治愈”。
馬軍 教授
主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）監(jiān)事會監(jiān)事長
亞洲臨床腫瘤學(xué)會副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會白血病專家委員會主任委員
國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)與繼續(xù)教育中心淋巴瘤專科建設(shè)項(xiàng)目專家組組長
白血病·淋巴瘤雜志 總編輯
原中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）主任委員
原中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會副主任委員
參考文獻(xiàn)：
1.《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)惡性血液病診療指南2024》
2.中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會 .成人急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范(2018年版) [EB/OL]. [2023‐1113]
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關(guān)于合源生物
合源生物創(chuàng)立于2018年6月，已成長為中國細(xì)胞藥物產(chǎn)業(yè)自主創(chuàng)新的引領(lǐng)者，致力于成為全球領(lǐng)先的細(xì)胞與基因創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動的新一代生物醫(yī)藥企業(yè)。公司首個核心產(chǎn)品源瑞達(dá)?（納基奧侖賽注射液，CNCT19）于2023年11月正式獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。該產(chǎn)品是中國白血病治療領(lǐng)域首個CAR-T藥物，也是中國全自主創(chuàng)新的首個CD19 CAR-T藥物。公司深度合作國家一流院所，構(gòu)建了以CAR技術(shù)平臺、iPSCs技術(shù)平臺以及基因編輯技術(shù)平臺等為核心的國際化新藥研發(fā)體系，擁有覆蓋血液腫瘤、實(shí)體腫瘤及自身免疫性疾病等疾病領(lǐng)域的10余種管線產(chǎn)品在研。
源瑞達(dá)?（納基奧侖賽注射液，CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel Injection）是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，擁有全球獨(dú)特的CD19 scFv（HI19a）結(jié)構(gòu)和國際領(lǐng)先的生產(chǎn)制造工藝，先后獲得國家藥品監(jiān)督管理局三項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)許可（IND），用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病、治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和治療兒童和青少年復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病，并獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認(rèn)定和美國FDA孤兒藥資格認(rèn)定（Orphan Drug Designation, ODD）。2022年12月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理納基奧侖賽注射液治療成人r/r B-ALL的新藥上市申請（NDA）并納入優(yōu)先審評。2023年3月，納基奧侖賽注射液用于治療成人r/r B-ALL IND申請也獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）許可。2023年11月，源瑞達(dá)?（納基奧侖賽注射液）正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。
公司堅(jiān)持以滿足臨床需求為導(dǎo)向，通過嚴(yán)格的細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。公司具有世界一流研發(fā)技術(shù)平臺，工藝開發(fā)平臺，質(zhì)量控制體系以及商業(yè)化生產(chǎn)基地，并于2021年6月獲得天津市首張細(xì)胞藥物《藥品生產(chǎn)許可證》。公司擁有多項(xiàng)發(fā)明專利，入選國家科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目即“科技助力經(jīng)濟(jì)2020重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目”。
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